Assessment of analytical techniques for characterization of crystalline clopidogrel forms in patent applications

The aim of this study was to evaluate two important aspects of patent applications of crystalline forms of drugs: (i) the physicochemical characterization of the crystalline forms; and (ii) the procedure for preparing crystals of the blockbuster drug clopidogrel. To this end, searches were conducted using online patent databases. The results showed that: (i) the majority of patent applications for clopidogrel crystalline forms failed to comply with proposed Brazilian Patent Office guidelines. This was primarily due to insufficient number of analytical techniques evaluating the crystalline phase. In addition, some patent applications lacked assessment of chemical/crystallography purity; (ii) use of more than two analytical techniques is important; and (iii) the crystallization procedure for clopidogrel bisulfate form II were irreproducible based on the procedure given in the patent application.

Este trabalho tem como objetivo avaliar dois aspectos importantes em um pedido de patente de formas cristalinas de fármacos: (i) caracterização físico-química das formas cristalinas e (ii)o procedimento de preparo da forma II do fármaco clopidogrel, um blockbuster de vendas. Realizaram-se buscas em bancos de dados patentários on line. Os resultados mostraram que (i) a maioria dos pedidos de patente de formas cristalinas do clopidogrel não se adequam com proposta do INPI devido ao número insuficiente de técnicas analíticas utilizadas na caracterização da fase cristalina. Ainda, em alguns pedidos de patente não há a presença da avaliação da pureza química/cristalográfica; (ii) a importância de se utilizar mais de duas técnicas de avaliação e (iii) que não foi possível a reprodução da cristalização com o procedimento apresentado no pedido de patente.

Preparation and scale up of extended-release tablets of bromopride

Reproducibility of the tablet manufacturing process and control of its pharmaceutics properties depends on the optimization of formulation aspects and process parameters. Computer simulation such as Design of Experiments (DOE) can be used to scale up the production of this formulation, in particular for obtaining sustained-release tablets. Bromopride formulations are marketed in the form of extended-release pellets, which makes the product more expensive and difficult to manufacture. The aim of this study was to formulate new bromopride sustained release formulations as tablets, and to develop mathematical models to standardize the scale up of this formulation, controlling weight and hardness of the tablets during manufacture according to the USP 34th edition. DOE studies were conducted using Minitab(tm) software. Different excipient combinations were evaluated in order to produce bromopride sustained-release matrix tablets. In the scale-up study, data were collected and variations in tableting machine parameters were measured. Data were processed by Minitab(tm) software, generating mathematical equations used for prediction of powder compaction behavior, according to the settings of the tableting machine suitable for scale-up purposes. Bromopride matrix tablets with appropriate characteristics for sustained release were developed. The scale-up of the formulation with the most suitable sustained release profile was established by using mathematical models, indicating that the formulation can be a substitute for the pellets currently marketed.

A reprodutibilidade do processo de fabricação de comprimidos e o controle das suas propriedades farmacotécnicas depende da otimização dos aspectos de formulação e dos parâmetros de processo. O planejamento de experimentos como o Desenho de Experimentos (DOE) pode ser utilizado para acelerar a produção desta formulação, em particular, para a obtenção de comprimidos de liberação prolongada. Formulações de bromoprida são comercializadas sob a forma de péletes de liberação prolongada, o que torna o produto caro e de difícil fabricação. O objetivo deste estudo foi preparar novas formulações de bromoprida de liberação prolongada na forma de comprimidos e desenvolver modelos matemáticos visando ao escalonamento destas formulações, controlando o peso e a dureza dos comprimidos durante a fabricação, de acordo com a 34ª Edição da USP. Estudos de DOE foram realizados utilizando o software Minitab(tm). Diferentes combinações de excipientes foram avaliadas visando à obtenção dos comprimidos de liberação prolongada de bromoprida. No estudo de scale-up, coletaram-se e mediu-se a influência das variações nos parâmetros da máquina de compressão. Processaram-se os dados obtidos pelo software Minitab (tm), gerando equações matemáticas aptas para a previsão do comportamento de compactação do pó em escala industrial. Os comprimidos obtidos apresentavam características adequadas em termos de liberação sustentada, sendo a cinética de liberação estabelecida utilizando modelos matemáticos, indicando que esta formulação pode ser uma substituta aos péletes de bromoprida atualmente comercializados.

Avaliação da adequação técnica de indústrias de medicamentos fitoterápicos e oficinais do Estado do Rio de Janeiro / Assessment of the technical adequacy of phytotherapeutics and officinal medicine manufacturers in the State of Rio de Janeiro

Neste trabalho, buscou-se determinar o perfil de indústrias farmacêuticas dedicadas à fabricação e fracionamento de medicamentos fitoterápicos e oficinais no Estado do Rio de Janeiro por informações do CVS-RJ. Foram identificadas 48 empresas com atividades relacionadas à fabricação e/ou fracionamento e distribuição de medicamentos oficinais e fitoterápicos e analisadas no grau de adequação à legislação sanitária vigente, cumprimento de boas práticas de fabricação vigentes, bem como às questões relacionadas ao registro de produtos; as principais irregularidades foram o fluxo de pessoal e controle de qualidade adequado. Constatou-se que há atualmente empresas em situação: satisfatória (29,2 por cento), satisfatórias com restrições (10,4 por cento), insatisfatórias (6,2 por cento), interditadas (39,6 por cento), e solicitantes do cancelamento do processo por não terem condições para o cumprimento da RDC nº 210/03 (14,6 por cento). Segundo o quadro atual, ainda é grande o número de empresas com atividades relacionadas à fabricação e/ou fracionamento e distribuição de medicamentos fitoterápicos e oficinais em fase de adequação ou em condições não adequadas no Rio de Janeiro. Ao mesmo tempo, é pouco factível a adequação, frente ao tipo de produto e porte financeiro, apontando um prognóstico desfavorável para o setor em questão.

In this study we evaluated the current profile of manufacturers of officinal medicines and phytotherapeutics in relation to the Brazilian regulatory legislation. Forty-eight industries involved in manufacture and distribution of officinal medicines and phytotherapeutics were identified in one hundred current administrative processes of the National Health Surveillance Agency in Brazil. The analysis of the inspection reports of these companies considered the first nine months after the implantation of Resolution RDC 210/03 and revealed five specific company profiles: satisfactory (29.2 percent), satisfactory with restrictions (10.4 percent), unsatisfactory (6.2 percent), interdicted (39.6 percent), and applying for cancellation due to lack of conditions for complying with Resolution RDC 210/03 (14.6 percent). The main irregularities found in these companies involved the operational flow, quality control and product registration issues. Our results revealed a great number of companies whose activities are related to the production of officinal medicines and phytotherapeutics but that are still not totally adequate to the industrial park of Rio de Janeiro. The perspectives for the future of this category of industries are thus not favorable because of their difficulties to meet the current requirements.